El Sistema Endocannabinoide como nueva diana terapéutica

MANUEL GUZMÁN

Catedrático del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Complutense de Madrid

 

 

Manuel-Guzman

 

La marihuana (Cannabis sativa L.) se ha empleado tanto médica como recreativamente desde hace muchos siglos. Hoy en día sabemos que sus componentes activos (los cannabinoides) actúan en el organismo a través de receptores específicos (los receptores cannabinoides) que son activados normalmente por moléculas endógenas (los endocannabinoides) y regulan críticamente la neurotransmisión en numerosas regiones del sistema nervioso central. Estos hallazgos han contribuido a un renacimiento del estudio de las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides, lo que constituye hoy día un tema de amplio debate científico, clínico y social.Cannabinoides y endocannabinoides

 

La marihuana (Cannabis sativa L.) es la droga ilegal más ampliamente consumida en Occidente. Químicamente hablando se trata de la única especie del Reino Vegetal que, por lo que hoy en día sabemos, produce “cannabinoides”, una familia de moléculas de la cual ya conocemos casi un centenar de representantes diferentes. Aunque no se han estudiado con detalle las propiedades farmacológicas de la mayoría de estos compuestos, está ampliamente aceptado que el D9-tetrahidrocannabinol (THC) es el más importante debido tanto a su alta abundancia en la planta como a su elevada potencia de acción. Otros cannabinoides, como el cannabinol y el cannabidiol, pueden aparecer así mismo en niveles significativos en la planta y sus preparados, pero su potencia de acción es claramente más reducida que la del THC.

 

Desde hace aproximadamente 20 años sabemos que el THC ejerce una gran variedad de efectos, tanto en el sistema nervioso central como en distintas localizaciones periféricas, debido a que es similar a una familia de moléculas producidas por nuestro organismo y cuya acción por tanto mimetiza. Estas moléculas se denominan por ello “cannabinoides endógenos” o “endocannabinoides”, y, químicamente hablando, se trata de una familia más de derivados bioactivos del ácido araquidónico, el cual se emplea como precursor para la generación de un gran número de mensajeros químicos en nuestro organismo. En concreto, los endocannabinoides comprenden dos compuestos de naturaleza eicosanoide: por un lado, la N-araquidoniletanolamina (AEA), esto es, la amida del ácido araquidónico y la etanolamina (generalmente conocida como “anandamida”, con el sufijo “amida”, que denota el enlace químico característico de la molécula, y el prefijo sánscrito “ananda”, que significa “embeleso” o “placer interno”, en alusión a los efectos que produce ingerir marihuana). Por otro lado, el 2-araquidonilglicerol (2-AG), esto es, el éster del ácido araquidónico y el grupo hidroxilo en posición sn-2 del glicerol.

 

Receptores cannabinoides

Los cannabinoides de C. sativa actúan pues en el organismo a través de las mismas dianas moleculares que los cannabinoides endógenos. Se trata de receptores específicos localizados en la membrana plasmática de nuestras células y que se denominan “receptores cannabinoides” (abreviadamente receptores CB), de los cuales existen hoy en día dos tipos bien caracterizados molecular y funcionalmente hablando: el receptor cannabinoide de tipo 1, o receptor CB1, y el receptor cannabinoide de tipo 2, o receptor CB2. Es posible no obstante que existan en el organismo otros receptores, como algunos receptores acoplados a proteínas G aún huérfanos (por ejemplo, GPR55) o algunos canales iónicos (por ejemplo, TRPV1), que medien algunas de las acciones de los (endo)cannabinoides.

 

Los receptores cannabinoides pertenecen a la principal superfamilia de receptores del organismo, los receptores acoplados a proteínas G, y señalizan principalmente a través de proteínas Gi. Así, los receptores cannabinoides modulan rutas de señalización intracelular de gran importancia como la clásica vía de la adenilil ciclasa-cAMP-proteína quinasa A y, como veremos más adelante, afectan también a la conductancia de algunos canales de Ca2+ y K+. Además, nuestro grupo ha contribuido a caracterizar el acoplamiento de los receptores CB1 y CB2 a otras rutas de comunicación intracelular como la vía de la fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt, la cascada de proteína quinasas activadas por mitógenos ERK (quinasa regulada por señales extracelulares;extracellular signal-regulated kinase), las cascadas de proteína quinasas activadas por estrés JNK (quinasa del extremo N-terminal de c-Jun, c-Jun N-terminal kinase) y p38, y la generación del mediador esfingolipídico ceramida. Éstos y otros mecanismos participan en el control de muy diversas funciones celulares por los receptores cannabinoides.

Como parece lógico suponer, únicamente los tejidos del organismo que poseen receptores específicos para cannabinoides son blanco de la acción de estos compuestos. En concreto, la mayor parte de los efectos de los cannabinoides están mediados por el receptor CB1, inicialmente denominado “receptor central de cannabinoides” por su localización mayoritariamente cerebral pero que hoy en día sabemos posee una localización muy ubicua. Este receptor es especialmente abundante en áreas del sistema nervioso central implicadas en el control de la actividad motora (ganglios basales, cerebelo), memoria y aprendizaje (corteza, hipocampo), emociones (amígdala), percepción sensorial (tálamo) y diversas funciones autónomas y endocrinas (hipotálamo, médula), lo que lógicamente explica que los endocannabinoides modulen estos procesos y que el consumo de marihuana interfiera con ellos. El receptor CB1 está también presente, por ejemplo, en las terminales nerviosas periféricas que inervan tanto la piel como el tracto digestivo, circulatorio y respiratorio, así como en numerosos tejidos y órganos como el endotelio vascular, hueso, testículos, útero, ojos, hígado y tejido adiposo.

 

El receptor CB2, inicialmente denominado “receptor periférico de cannabinoides” frente al “receptor central de cannabinoides” (CB1), muestra una distribución más restringida que el receptor CB1, y está fundamentalmente presente en el sistema inmune, tanto en células periféricas (por ejemplo, linfocitos y monocitos/macrófagos) como en tejidos (por ejemplo, bazo y ganglios linfáticos). Así, este receptor está implicado en la modulación de la respuesta inmune por los (endo)cannabinoides.

 

Sistema endocannabinoide

Los endocannabinoides, junto con sus receptores y sistemas específicos de síntesis y degradación, constituyen en el organismo el denominado “sistema cannabinoide endógeno” o “sistema endocannabinoide”. Este sistema (o al menos parte de sus componentes) aparece de forma altamente conservada en la gran mayoría de animales, al menos en todos los deuteróstomos, y su función hasta ahora mejor establecida es la de constituir un mecanismo de neuromodulación retrógrada en el sistema nervioso central. Así, cuando se sobreactivan diversos receptores de neurotransmisores en la membrana plasmática de una neurona postsináptica, ésta sintetiza precursores de endocannabinoides y los escinde para liberar a la hendidura sináptica endocannabinoides funcionalmente activos. Esto acontece, por ejemplo, tras la unión de algunos neurotransmisores como el glutamato a sus receptores ionotrópicos o metabotrópicos, con la consiguiente elevación de la concentración citoplasmática de Ca2+. Los endocannabinoides actúan entonces como mensajeros químicos retrógrados, esto es, se unen a receptores CB1 de la neurona presináptica, lo que induce por ejemplo que se dificulte la entrada en ella de iones Ca2+(por el cierre de canales de Ca2+ sensibles a potencial) y se facilite la salida de iones K+ (por la apertura de canales rectificadores de K+ sensibles a proteínas G). Ello dificulta la despolarización de la membrana plasmática e inhibe los procesos de exocitosis. De esta manera se bloquea la liberación del neurotransmisor correspondiente (como el glutamato en este ejemplo).

 

La acción neuromoduladora de los endocannabinoides, al igual que la de muchos otros neurotransmisores y neuromoduladores, finaliza mediante su recaptura celular a través de un sistema de transporte de membrana plasmática y su posterior degradación intracelular, que corre a cargo de una familia de lipasas entre las cuales la hidrolasa de amidas de ácidos grasos (fatty acid amide hydrolase, FAAH) y la monoacilglicerol lipasa (MAGL) son las mejor caracterizadas para la rotura de la AEA y el 2-AG, respectivamente.

 

El receptor CB1 cannabinoide es en general uno de los tipos de receptores más altamente expresados en el sistema nervioso central y, en concreto, es el receptor presináptico acoplado a proteínas G más abundante en el cerebro adulto de los mamíferos hasta ahora estudiados, hallándose presente, como hemos mencionado, en prácticamente todas las regiones de este órgano. La localización presináptica del receptor CB1fue mostrada por vez primera en terminales axonales de interneuronas hipocampales, y hoy en día se conocen numerosos ejemplos de otras neuronas GABAérgicas (por ejemplo, corticales y estriatales), así como glutamatérgicas (por ejemplo, corticales, hipocampales, hipotalámicas y cerebelares) o de vías subcorticales ascendentes (por ejemplo, terminales colinérgicas, noradrenérgicas y serotoninérgicas), que expresan altas cantidades de receptores CB1 presinápticos. Además de esta localización característica en terminales presinápticas, se ha descrito la existencia de receptores CB1 en algunas neuronas postsinápticas, cuya activación inhibe los canales de Ca2+ sensibles a potencial y los receptores ionotrópicos de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato. Los receptores CB1 del sistema nervioso central también se expresan en astrocitos, donde podrían controlar el aporte trófico de estas células a las neuronas y los procesos de comunicación sináptica entre ambos tipos de células, así como en oligodendrocitos y en células del endotelio vascular. Por último, el receptor CB2 cannabinoide se expresa en células de microglía, los macrófagos residentes del tejido nervioso, donde inhibe la activación de dichas células y produce por tanto un descenso en la liberación de citoquinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, lo que conlleva a su vez una atenuación de los procesos neuroinflamatorios. Todos estos efectos complementan la acción de mensajeros retrógrados que ejercen los endocannabinoides sobre la plasticidad sináptica y la funcionalidad neuronal.

 

Por último, es importante mencionar que el sistema endocannabinoide no sólo se expresa en el sistema nervioso adulto, sino que, como ha demostrado nuestro grupo y otros laboratorios, también lo hace en el cerebro en desarrollo, en el cual evidencia un patrón de distribución “atípico”, ya que, por ejemplo, durante etapas prenatales el receptor CB1 abunda en células progenitoras neurales y en proyecciones axonales que conforman áreas de sustancia blanca. Los estudios más recientes sugieren que, durante el desarrollo cerebral, el sistema endocannabinoide controla procesos esenciales como la proliferación, migración, diferenciación y supervivencia de células neurales, así como la elongación y fasciculación de axones y la formación de conexiones sinápticas durante el establecimiento de los patrones morfogenéticos del sistema nervioso.

 

Posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides

 

La marihuana y sus preparados se han empleado en Medicina desde hace al menos 50 siglos. Los descubrimientos recientes en el conocimiento del sistema endocannabinoide resumidos anteriormente han contribuido al renacimiento del estudio de las posibles aplicaciones terapéuticas de los cannabinoides, lo que constituye hoy en día un campo de amplio debate científico, clínico y social. Basándose en la demostración de la función moduladora que los endocannabinoides ejercen sobre numerosas funciones cerebrales, se ha sugerido el potencial terapéutico que la manipulación farmacológica de sus niveles o la administración de agonistas cannabinoides (bien cannabinoides de la planta, bien cannabinoides sintéticos) podría tener en el tratamiento de diversas patologías que afectan al sistema nervioso. En algunas de estas enfermedades ya se ha podido poner de manifiesto que existen cambios en la expresión de receptores cannabinoides y/o en los niveles de endocannabinoides en ciertas zonas del cerebro, lo que justificaría el estudio farmacológico de este sistema. Por ejemplo, y de forma general, los cannabinoides ejercen efectos analgésicos que los harían de utilidad en el tratamiento del dolor. También podrían ser útiles en el tratamiento de los procesos de neuroinflamación, en los que su administración permitiría paliar algunas consecuencias típicas de dichos desórdenes. Hoy en día sabemos además que, bajo determinadas ventanas terapéuticas, los cannabinoides son capaces de proteger a las neuronas frente a diversas situaciones de daño, lo que podría tener interés para el tratamiento de episodios de daño cerebral agudo y quizás de enfermedades neurodegenerativas. Su participación en los procesos de memoria hace pensar que los cannabinoides podrían ser de utilidad en trastornos como la extinción de memorias aversivas en situaciones de estrés post-traumático. Análogamente, la presencia de receptores cannabinoides en regiones del sistema límbico y el hipotálamo anterior permitiría que la manipulación de dichos receptores pudiera ser una aproximación farmacológicamente relevante en el tratamiento detrastornos alimentarios y metabólicos, así como de fenómenos compulsivos relacionados con laadicción a drogas.

 

 

A pesar de todo ello, la utilización clínica de los cannabinoides y otros compuestos que afectan a la señalización cannabinérgica es hoy en día bastante restringida. En la actualidad se permite en algunos países la prescripción de cápsulas de THC (Marinol) y del cannabinoide sintético nabilona (Cesamet), así como la dispensa de preparaciones estandarizadas de marihuana medicinal, para inhibir la nausea y el vómito, estimular el apetito y atenuar la caquexia en pacientes de cáncer o sida. Recientemente se ha aprobado un nuevo medicamento cannabinoide, el Sativex, un aerosol oro-mucosal compuesto por extractos de cannabis ricos en THC y cannabidiol, para el tratamiento del dolor oncológico y neuropático (hasta ahora solo en Canadá) y de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple (en varios países, incluida España). Existen además otras posibilidades terapéuticas de los cannabinoides que se hallan aún en diversas fases de ensayos clínicos.

 

Los cannabinoides son sustancias bastante seguras en el contexto de su aplicación clínica, pero su uso médico está en parte dificultado por sus efectos psicoactivos no deseados, entre los que se incluyen los de tipo afectivo (euforia), somático (somnolencia, descoordinación motora), sensorial (alteraciones en la percepción temporal y espacial, desorientación) y cognitivo (lapsos de memoria, confusión). Aunque dichos efectos secundarios puedan ser transitorios y estar dentro de los márgenes aceptados para otros medicamentos, está claro que, al menos para determinados pacientes y enfermedades, sería deseable diseñar cannabinoides que carecieran de acciones psicotrópicas. Puesto que éstas dependen de los receptores CB1 centrales, la opción más lógica sería evitar la activación de dichos receptores (siempre que la patología en cuestión lo haga viable). Así, por ejemplo, se están diseñando cannabinoides que se unen selectivamente al receptor CB2 y cannabinoides que no atraviesan la barrera hematoencefálica y por tanto no alcanzan el sistema nervioso central. Por otro lado, la administración a animales de experimentación de inhibidores de la degradación (recaptura o hidrólisis intracelular) de endocannabinoides ha permitido conseguir la elevación de los niveles de estos compuestos en contextos espacio-temporales restringidos y, de esta manera, la inducción de efectos por ejemplo bradiquinésicos, ansiolíticos o analgésicos sin efectos secundarios notorios. Este tipo de compuestos todavía no ha sido, sin embargo, objeto de ensayos clínicos exitosos.

 

En este contexto del conocimiento general del campo, nuestro grupo de investigación comenzó a estudiar hace ya unos 15 años los mecanismos moleculares por los cuales los cannabinoides, tanto los endógenos como los de la planta, actúan en el organismo. Más concretamente, nuestro interés se centró en dilucidar si estos compuestos son capaces de alterar algunos procesos centrales de la biología celular como la proliferación, diferenciación y supervivencia, sobre todo (aunque no exclusivamente) en el sistema nervioso. La comprensión de estos eventos es esencial para el conocimiento preciso de procesos biológicos como el desarrollo del sistema nervioso, así como para la caracterización de la etiología y progresión de las enfermedades neurodegenerativas (caracterizadas por la disfunción y pérdida de células nerviosas) y de los procesos oncológicos (caracterizados por una proliferación y supervivencia celulares desmesuradas) y, por tanto, para el diseño de terapias racionales para su tratamiento. Estos tres paradigmas concretos constituyen la base de los principales proyectos de investigación que nuestro grupo lleva a cabo hoy en día. Por ejemplo, y de forma muy resumida, a lo largo de este tiempo hemos observado que, tras unirse a sus receptores, los cannabinoides modulan numerosas vías de señalización intracelular en distintos tipos de células neurales, lo cual se traduce en efectos tales como la estimulación de la proliferación de células progenitoras neurales para generar neuronas y células de neuroglía, la protección y supervivencia de neuronas y células de neuroglía, la inactivación de células de microglía y la inducción de muerte programada en células tumorales de origen glial (glioma). Estos acontecimientos celulares tienen una clara relevancia fisiológica en animales de laboratorio, en los cuales se observa cómo los cannabinoides, por ejemplo, controlan el desarrollo de la corteza cerebral, contribuyen a la regeneración y protección del tejido nervioso en situaciones de daño, e inhiben el crecimiento de tumores malignos.

 

La comunidad científica se encuentra hoy en día en un punto en el cual se ha acumulado un conocimiento relativamente bueno de cómo actúan molecularmente los cannabinoides en el organismo y de cuáles pueden ser algunas de sus aplicaciones terapéuticas más inmediatas. Sin embargo, es necesario llevar a cabo investigación básica más profunda y ensayos clínicos más exhaustivos para comprender más sólidamente la función biológica y el potencial terapéutico de estos nuevos mensajeros químicos de nuestro organismo.

 

Fuente: THC Terapéutico

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